撰文丨我的闺蜜老红帽

尽管多发性硬化（multiple sclerosis，简称MS）这一疾病的诊疗手段日新月异，但往往仅对复发缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis，简称RRMS）较为有效。多数多发性硬化患者最初为此类型。表现为初次发作后临床症状和体征基本恢复，不留或仅留轻微后遗症。病程多次缓解复发，随着病程的进展多数在5～15年转变为继发进展型（progressive multiple sclerosis，简称PMS）。目前医学界仍旧对进展型多发性硬化束手无策。进展型多发性硬化的治疗方案应该综合神经保护、免疫调节以及组织损伤修复等等，而现今临床试验进展不够顺利的主要原因是药物靶点不算明确【1】。神经干细胞/神经前体细胞（Neural stem/precursor cells，简称NPCs）是一类活跃进行有丝分裂、高度自我更新的多能细胞，可以分化位星型胶质细胞、少突胶质细胞（oligodendrocytes）以及神经元，并且具有向特定组织区域或者损伤病灶处迁移的能力，从而可以促进组织功能恢复以及结构修复【2】。因此，学界重新考虑“神经干细胞移植取代损伤组织”这一理念是否可行。事实上，神经干细胞的功能以及使命受中枢神经系统微环境（central nervous system microenvironment）所驱动，并参与维持其未分化的表型【3】。神经干细胞通过旁分泌途径以及细胞-细胞相互作用来获得营养支持、免疫调节以及代谢信号传递，这一过程也被称之为旁观者效应（bystander effect），从而通过在神经细胞以及角质细胞之间重建联系，来促进神经保护和组织修复【4，5，6，7，8】。

基于神经干细胞的治疗方案因而成为进展型多发性硬化患者的选择之一【4，9，10】。在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型试验中（experimental autoimmune encephalomyelitis，简称EAE），神经干细胞移植结果显示，移植细胞具有向脱髓鞘区域迁移的特性，并且呈现一定的功能恢复能力。神经干细胞可以通过多种模式促进长时程神经保护作用，包括分化为成熟的脑细胞，降低脱髓鞘水平，胶质增生（astrogliosis）以及轴突损失（axonal loss）【9】；维持未分化特征，行使提供营养和抗炎的功能【4】。从人类胚胎中枢神经系统中提取的神经干细胞（hfNPC），因为标准化的复制能力以及质量控制条件，可以建立成细胞系，用来作为神经干细胞移植研究的试验材料之一。并且，这类细胞系移植的效果已经在非人灵长类EAE动物模型中得到验证。近期，来自意大利米兰IRCCS San Raffaele Scientific Institute的Gianvito Martino 研究组在Nature Medicine上发表题为Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study的文章，报道了神经干细胞移植治疗进展型多发性硬化病人的I期临床结果，并主要评估其安全性。

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作者等人在意大利米兰San Raffaele Hospital展开了非随机、非双盲、单剂量的神经干细胞移植I期临床试验，目的是评估这一治疗方案等可行性和安全性。12位进展型多发性硬化病人进组，他们失能指数大于等于6.5，年龄在18岁到55岁之间，病程持续时间在2到20年之间，进组同时没有接受其他治疗。

结果显示，这一治疗方案基本安全，在2年随访期中，病人都没有发生严重的副作用。进一步分析显示，病人移植的神经干细胞剂量越大，发生脑萎缩（brain atrophy）的概率就越低，脑脊液中抗炎分子以及神经保护分子的水平也就越高。

综合上述结果，虽然这一I期临床试验较为初级，但是证实了神经干细胞移植治疗进展型多发性硬化是可行的，也是后期展开更大规模、更高剂量神经干细胞移植临床试验的有力依据。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41591-022-02097-3

制版人：十一

参考文献

1. Faissner, S., Plemel, J. R., Gold, R. Yong, V. W. Progressive multiple sclerosis: from pathophysiology to therapeutic strategies. Nat. Rev. Drug Discov. 18, 905–922 (2019).

2. Finkel, Z. et al. Diversity of adult neural stem and progenitor cells in physiology and disease. Cells 10, 2045 (2021).

3. Zhang, Q., Li, J., An, W., Fan, Y. Cao, Q. Neural stem cell secretome and its role in the treatment of neurodegenerative disorders. J. Integr. Neurosci. 19, 179–185 (2020).

4. Pluchino, S. et al. Neurosphere-derived multipotent precursors promote neuroprotection by an immunomodulatory mechanism. Nature 436, 266–271 (2005).

5. Muller, F. J., Snyder, E. Y. Loring, J. F. Gene therapy: can neural stem cells deliver? Nat. Rev. Neurosci. 7, 75–84 (2006).

6. Kokaia, Z., Martino, G., Schwartz, M. Lindvall, O. Cross-talk between neural stem cells and immune cells: the key to better brain repair?. Nat. Neurosci. 15, 1078–1087 (2012).

7. Laterza, C. et al. iPSC-derived neural precursors exert a neuroprotective role in immune-mediated demyelination via the secretion of LIF. Nat. Commun. 4, 2597 (2013).

8. De Feo, D. et al. Neural precursor cell-secreted TGF-β2 redirects inflammatory monocyte-derived cells in CNS autoimmunity. J. Clin. Invest. 127, 3937–3953 (2017).

9. Pluchino, S. et al. Injection of adult neurospheres induces recovery in a chronic model of multiple sclerosis. Nature 422, 688–694 (2003).

10. Pluchino, S. et al. Human neural stem cells ameliorate autoimmune encephalomyelitis in non-human primates. Ann. Neurol. 66, 343–354 (2009).

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